Friedrich der Ernsthafte zählte gerade 13 Jahre, als er seinen Vater, Friedrich den Freidigen oder Gebissenen, am 16. November 1323 verlor. Da er noch minderjährig war (mündig wurde man mittlerweile erst mit 18 Jahren!), führte seine Mutter, Elisabeth von Lobdeburg-Arnshaugk († 1359), als seine Regentin zunächst mit dem Grafen Heinrich XVI. von Schwarzburg und nach dessen Tod im Jahr 1324 mit Heinrich XII. Reuß von Plauen die Regierungsgeschäfte. Noch zu Lebzeiten Friedrichs des Freidigen hatte man mit dem böhmischen König Johann († 1346) über eine Heirat zwischen Friedrich dem Ernsthaften und der böhmischen Prinzessin Jutta (1315-1349) verhandelt. Am 22. Mai 1322 war schließlich durch einen Vertrag deren Eheschließung schriftlich festgelegt worden, die stattfinden sollte, sobald Jutta das Heiratsalter für Frauen von 12 Jahren aufwies. Laut Jörg Rogge wäre die böhmische Prinzessin daraufhin an den wettinischen Hof zur weiteren Erziehung und Vorbereitung auf ihre zukünftige Rolle als Markgräfin von Meißen und Landgräfin von Thüringen geschickt worden. Doch bereits schon wenige Monate später bot sich für Friedrich den Ernsthaften eine, politisch betrachtet, weitaus attraktivere Braut an, nämlich die Tochter des Königs Ludwig des Bayern († 1347), Mechthild (1313-1346). Am 24. Januar 1323 kam es daher in Nürnberg zwischen den Wettinern und den Wittelsbachern zu einem Vertrag bezüglich einer Heirat. Am 7. Mai 1323 gab man die Verlobung zwischen Friedrich dem Ernsthaften und Mechthild offiziell bekannt. Die böhmische Prinzessin Jutta war zu diesem Zeitpunkt bereits zu ihrem Vater nach Böhmen zurückgeschickt worden, der diese Abschiebung seiner Tochter selbstverständlich als eine große Schmach empfand. Jutta sollte jedoch später durch ihre Heirat mit Johann II. von Frankreich (1319-1364) zur Kronprinzessin von Frankreich aufsteigen. Sie wurde die Mutter von vier Söhnen, unter anderem des französischen Königs Karl V. (1338-1380) und des burgundischen Herzogs Philipp des Kühnen (1342-1404), und von fünf Töchtern.

Die Hochzeit von Friedrich dem Ernsthaften und Mechthild fand im Jahr 1328 in Nürnberg statt. Zu dieser Zeit endete auch die vormundschaftliche Regierung, und Friedrich regierte nun seine Herrschaften in eigener Person. Als Mitgift erhielt er von seinem königlichen Schwiegervater das Pleißenland und die Vogtei über die Städte Mühlhausen und Nordhausen, die Burggrafschaft Altenburg und die Lehenshoheit über die Burggrafschaft Leisnig. Friedrichs Regierungsjahre waren geprägt durch mehrjährige kriegerische Auseinandersetzungen mit den Grafen und Herren in seiner thüringischen Herrschaft, in denen er sich im Jahr 1342 nicht nur eine schwere Verletzung zuzog, sondern auch nur knapp einer Gefangennahme entging. Im Herbst 1346 war seine Stellung als Landesherr in Thüringen jedoch endlich unangefochten. Im Jahr 1347 konnte er schließlich noch die Mark Landsberg vom Herzog von Braunschweig für 8.000 Schock Groschen zurückkaufen. Friedrich hatte das Ansehen und die Macht der Wettiner wie zu Zeiten seines Urgroßvaters Heinrich des Erlauchten wiederherstellen können. Man machte ihm nach dem Tod seines Schwiegervaters, des Königs Ludwig, der am 11. Oktober 1347 auf einer Jagd – vermutlich an einem Herzinfarkt – gestorben war, sogar das Angebot, der nächste König bzw. Kaiser des Heiligen Römischen Reiches zu werden. Da sein Konkurrent um dieses hohe weltliche Amt jedoch der mächtige Böhme Karl IV. (1316-1378), ein Sohn des Königs Johann von Böhmen und der jüngere Bruder von Friedrichs ehemaliger Verlobten Jutta, war, schlug Friedrich klugerweise das Angebot aus. Er entschied sich, mit und nicht gegen diesen mächtigen hohen Adligen zu arbeiten. Im Dezember 1348 erkannten Friedrich der Ernsthafte und Karl IV. gegenseitig ihre Herrschaften und Besitzstände an und sicherten sich zudem einander Hilfeleistung zu. Friedrich, der am 18. November 1349 in seiner Lieblingsresidenz, der Wartburg, starb, konnte zufrieden auf die Erfolge in seinem Leben zurückblicken. Auch in seinem Privatleben hatte ihn das Glück nicht verlassen. Seine Gattin Mechthild, die am 2. Juli 1346 gestorben war, hatte ihm fünf Söhne und vier Töchter geboren, von denen außer dem ältesten Sohn Friedrich, geboren und gestorben im Jahr 1330, alle die gefährlichen Kinderjahre überleben sollten. Seine älteste Tochter Elisabeth († 1375), am 22. November 1338 (nicht 1329!) auf der Wartburg geboren, heiratete im Jahr 1350 den Burggrafen Friedrich V. von Nürnberg, mit dem sie bereits im Jahr 1342 verlobt worden war. Seine zweite Tochter Beatrix († 1399), die am 1. September 1339 ebenfalls auf der Wartburg das Licht der Welt erblickte, trat im September 1350 in das Klarissenkloster in Seußlitz ein, deren Äbtissin sie wurde. Zuvor hatte jedoch noch ihre Verlobung mit dem Grafen Bernhard IV. von Anhalt, die im März 1343 stattgefunden hatte, aufgelöst werden müssen. Friedrichs jüngste Kinder waren seine Zwillingstöchter Anna und Clara, die am 7. August 1345 in Dresden geboren wurden und die wie ihre ältere Schwester Beatrix ihr Leben im Klarissenkloster in Seußlitz verbrachten.

Friedrichs Söhne, die das Erwachsenenalter erreichen sollten, waren Friedrich der Strenge († 1381), am 14. Oktober 1332 in Dresden geboren, Balthasar († 1406), am 21. Dezember 1336 in Weißenfels geboren, Ludwig († 1382), am 25. Februar 1341 auf der Wartburg geboren, und Wilhelm I. der Einäugige († 1407), am 19. Dezember 1343 in Dresden geboren. In Anbetracht der Geschichte der Wettiner, die zahlreiche Konflikte zwischen Brüdern aufwies, verpflichtete Friedrich seine vier Söhne auf dem Sterbebett, „die erkämpfte Machtposition der Wettiner in Mitteldeutschland und ihr Ansehen im Reich nicht durch die Teilung des Herrschaftsgebietes zu gefährden. Drei Tage vor seinem Tod versprach sein zweiter Sohn Balthasar …, in den nächsten zehn Jahren keine Teilung des Fürstentums zu verlangen und seinen älteren Bruder Friedrich III. [den Strengen] … als Vormund anzuerkennen. … Die beiden jüngeren Brüder [Ludwig und Wilhelm] … waren noch nicht mündig und wurden deshalb nicht in den Vertrag eingebunden. Absehbar war aber schon zu diesem Zeitpunkt, daß Probleme entstehen und die Einheit des Herrschaftsbereiches gefährden würden, wenn die Brüder ihren Anspruch auf selbständige Herrschaftsausübung einforderten.“ (in: Jörg Rogge, ebenda, S. 102).